Vén bức màn bí mật đằng sau một cuộc thảm sát cách đây 400 năm, Nathan Drake đã lần theo dấu vết để lại của một giáo phái cổ ở Tây Ban Nha.

Trên chuyến hành trình, Drake đã gặp lại người bạn cũ của mình Dante và Chase- cô cháu gái của một nhà thám hiểm cũng đã mất tích không để lại dấu vết. Hành trình đưa người chơi đi qua các lưu vực nguy hiểm, các khu di tích chưa từng đừng biết đến, các hang động đá vôi đầy huyền bí của khu Trung Mỹ để cuối cùng đưa người chơi đến với  Golden Abyss.

Game thuộc thể loại phiêu lưu hành động, đi cảnh và bắn súng dưới dóc nhìn của người thứ 3. Cách thức tương tác với trò chơi cũng rất đơn giản, bạn chỉ cần chạm vào màn hình cảm ứng hay nghiêng màn hình để thực hiện các động tác trong game.